ASSOCIATION NEUROFIBROMATOSES et RECKLINGHAUSEN                     Appel d’offres 2011 – à jour 19/09/2012

 

 

Nf1 / Nf2

Porteur du projet

Description

Type de financement -durée

coût

Décision CA

 

1

NF1

Pierre Wolkenstein –
H MondorCréteil
NFitorEssai multicentrique, de phase IIa, ouvert, évaluant le RAD001 en monothérapie au cours de la neurofibromatose 1, dans le traitement des neurofibromes plexiformes internes non opérables.Objectif principal : Essai de Phase IIa, preuve de concept pour déterminer si l’évérolimus a un effet sur le volume des neurofibromes internes plexiformes mettant en jeu le pronostic vital et, intraitables chirurgicalement chez les malades atteints de NF1.

Objectifs secondaires : Déterminer si l’évérolimus a un effet sur le nombre et le volume des neurofibromes cutanés. Déterminer si l’évérolimus modifie la voie de signalisation dans les neurofibromes cutanés.

Assistant de recherche3 ans

50 000

49 280

 

2

NF1

Sébastien Barbarot – CHU Nantes Etude ATLAS NF-1Evaluation de l’intérêt d’un tutoriel en ligne pour le diagnostic des signes cutanés de la Neurofibromatose de type 1.La terminologie utilisée pour décrire et classer les lésions cutanées de la NF-1 ne fait pas l’objet d’un consensus.Les classifications anatomopathologiques ajoutent à la confusion.

Ce manque de consensus terminologique peut ainsi conduire à des diagnostics erronés, à un retard diagnostic et à une mauvaise appréciation du pronostic des malades.

L’objectif est d’évaluer l’efficacité d’un tutoriel simple disponible en ligne (atlas photographique commenté des lésions cutanées élémentaires de la NF-1) sur les performances diagnostiques d’un groupe de médecins dermatologues, experts ou non experts de la maladie, dans le cadre d’une étude multicentrique, randomisée, en simple aveugle.

Notre hypothèse de travail est que l’utilisation d’un tutoriel simple augmente les performances diagnostiques des médecins experts et non experts, permettant ainsi d’améliorer le diagnostic précoce des malades et l’identification des phénotypes à risque de complication grave.

La première partie du travail consistera en la création du site internet et du e-CRF dédié au projet

La deuxième partie consistera au recrutement des médecins participant à l’étude. Les médecins experts éligibles seront recrutés à partir du mailing du réseau NF-France. Un courrier électronique sera envoyé à tous les dermatologues de NF France. Les médecins non-experts éligibles seront tirés au sort dans l’annuaire des médecins dermatologues français.

La troisième partie consistera en la réalisation de l’étude : Les médecins inclus recevront un mot de passe confidentiel leur permettant de se connecter sur le site internet

La quatrième partie consistera en l’analyse des données réalisée sous la responsabilité du méthodologiste et du chef de projet.

Pour les médecins experts de la NF-1 :

–        Permettre l’identification et le suivi des malades à risque de complications graves.

–        Permettre d’améliorer la description phénotypique des malades dans les études du réseau NF-France

Pour les médecins non experts de la NF-1:

–        Permettre de faciliter le diagnostic précoce de la maladie, dès l’enfance, et la mise en place d’un suivi multidisciplinaire.

Permettre de reconnaître les diagnostics différentiels des lésions cutanées de la maladie.

Matériel – Site internet et rémunérations12 mois

13 600

10 000

 

3

NF2

Michel Kalamaridès – Beaujon Mise au point d’un nouveau modèle animal de méningiome atypique / anaplasique lié à la NF2 et essais thérapeutiques précliniques.Le but de ce projet est de réaliser plusieurs essais thérapeutiques précliniques dans notre modèle transgénique de méningiome de grades 2&3 et dans un nouveau modèle par greffe syngénique orthotopique, qui est à raffiner dans le cadre de ce projet.Chaque essai de molécule suivra un schéma pré défini sur une période d’environ 6 mois, des chevauchements étant possibles en fonction de l’avancement du projet.Si le financement de la technicienne est de 18 mois, 3 molécules pourront être testées.

S’il est de 24 mois, 4 molécules au moins pourront l’être.

Ingénieur d’étudesHypothèse 18 mois

Hypothèse 24 mois

( 97 900 )

129 000

129 000

 

4

NF1

Hélène Bénédetti – CNRS Orléans Le but de notre projet est d’obtenir des informations moléculaires et cellulaires sur de nouvelles fonctions de Nf1 et sur leurs régulations.Cela permettra une meilleure compréhension des phénomènes moléculaires associés aux manifestations cliniques de la pathologie, la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques pour mettre au point de nouveaux médicaments et développer des traitements innovants contre la maladie Matériel2 ans

22 117

22 117

 

5

NF2

Dominique Lallemand – Institut Curie Etude du suppresseur de tumeur Nf2:Comprendre les mécanismes de la tumorigenèse pour définir de nouvelles cibles thérapeutiquesYap est-il un effecteur majeur de merlin dans le contrôle de la croissance des cellules de Schwann in vitro ?

L’activation de Yap suffit-t-elle à induire la formation de schwannomes chez la souris ?

Quels sont les mécanismes de régulation de l’activité de Yap par merlin ?

Régulation de la voie Hippo et des RTK; fonctions distinctes ou unique de merlin ?

 

frais d’hébergement des souris – développement d’une panoplie d’anticorps (15)analyse transcriptomique sur puces Affymetrixdéveloppement d’anticorps

consommables

frais de gestions de l’ordre de 5%

frais de mission congrès

 

3 ans

55 420

40 670

 

6

NF1

Christine Baldeschi – ISTEM Evry Afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires associés à NF1 et d’identifier des cibles thérapeutiques nous nous proposons de développer des modèles cellulaires dérivés de la crête neurale à partir de cellules souches pluripotentes.Grâce à leurs capacités d’auto-renouvellement et de pluripotence, les cellules souches pluripotentes humaines représentent une source illimitée de cellules susceptibles d’être différenciées « à la demande » dans l’ensemble des types cellulaires de l’organisme.L’utilisation de cellules souches pluripotentes porteuses de la mutation causale de NF1 pourrait donc permettre de suivre l’apparition et la progression des processus physiopathologiques, en favorisant notamment l’identification de nouveaux acteurs cellulaires et moléculaires associés à la neurofibromine.L’objectif de ce projet est donc de mettre en place une modélisation pathologique de NF1 in vitro à partir de cellules pluripotentes humaines possédant la mutation causale afin de mieux comprendre dans un premier temps l’effet de cette mutation sur les mélanocytes, responsable du défaut de pigmentation. L’application directe de cette modélisation pathologique permettra la recherche de composés capables de corriger ou de compenser les anomalies ainsi identifiées.

Chacune de ces anomalies représentatives de la pathologie que l’on retrouvera in vitro dans les mélanocytes dérivés de la crête neurale sera caractérisée et validée dans les cellules de Schwann dérivés de neurofibromes. Nous emploierons une puce à ADN (technologie Affymetrix®) permettant de typer plusieurs centaines de milliers de SNPs. Ce type de puce assure une bonne couverture du génome humain et permettra de localiser de façon précise les variants génétiques impliqués dans la variabilité d’expression de la NF1. L’hybridation et la lecture des puces à ADN seront prises en charge au travers d’une collaboration avec la plateforme de génomique de Institut Cochinmes de patients NF1.

Chacune de ces anomalies représentatives de la pathologie que l’on retrouvera in vitro dans les mélanocytes dérivés de la crête neurale sera caractérisée et validée dans les cellules de Schwann dérivés de neurofibromes de patients NF1.

Ingénieur d’études3 ans

135 000

80 000

 

7

NF1

Dominique Vidaud – Laboratoire de génétique moléculaire Identification des gènes modificateurs de la neurofibromatose de type 1 par une approche génome entier : étude de la cohorte PHRC 2002.L’identification de gènes modificateurs dans la NF1 représente un objectif majeur pour la compréhension des mécanismes physiopathologiques de la maladie.Nous avons donc pour projet de réaliser une approche sans a priori, c’est-à-dire une étude d’association génétique à l’échelle du génome entier (Genome wide association study ou GWAS). Les études d’association génétique sont les plus performantes pour étudier les traits à composante multifactorielle en raison de leur flexibilité pour prendre en compte de multiples facteurs génétiques et environnementaux, de leur capacité à détecter des effets relativement modestes et de l’absence de spécification de modèle génétique sous-jacentCette approche semble pertinente pour l’identification de gènes modificateurs de la NF1

Nous emploierons une puce à ADN (technologie Affymetrix®) permettant de typer plusieurs centaines de milliers de SNPs. Ce type de puce assure une bonne couverture du génome humain et permettra de localiser de façon précise les variants génétiques impliqués dans la variabilité d’expression de la NF1. L’hybridation et la lecture des puces à ADN seront prises en charge au travers d’une collaboration avec la plateforme de génomique de Institut Cochin

Equipement

112 000

111 997

 

8

NF1

Tu Anh Duong – Emilie SbidianH MondorCréteil Les axes hormonaux neuro-endocriniens (axe anté-hypophysaire et axe surrénaliens) sont impliqués dans l’apparition et le développement des neurofibromes.Démontrer le rôle des hormones stéroïdiennes et non stéroïdiennes dans l’apparition et le développement des neurofibromes.La première phase sera une étude cas témoins rétrospective réalisée sur une cohorte d’enfants suivis pour un déficit antéhypophysaire dans le service d’endocrinologie de Robert Debré (Pr LEGER). Le phénotype des patients NF1 ayant un déficit antéhypophysaire, avec ou sans substitution hormonale sera comparé au phénotype des patients NF1 de même sexe et de même âge sans déficit antéhypophysaire. Les antécédents de gliomes des voies optiques traités ou non puis substitués ou non seront pris en compte dans les analyses.La deuxième phase sera une étude longitudinale de recueil prospectif réalisé sur la cohorte active des patients NF1 du centre de référence des NF1.

Deux populations seront ciblées :

Les femmes en âge de procréer (évènement d’intérêt : grossesse). Une étude « cas propre témoin » ou  « cas only design » sera réalisée.

Les femmes avec contraception orale (évènement d’intérêt: 6 mois de prise de contraceptif oral). Une étude « cas propre témoin » ou  « cas only design » sera réalisée

Il s’agit d’une recherche sans bénéfice individuel direct. Néanmoins chacun des malades pourra bénéficier à terme de l’identification de la mutation NF1 dont il est affecté. Cette procédure n’est jamais proposée en routine. Elle permet d’affiner le conseil génétique et éventuellement de proposer un diagnostic anténatal

Temps médical+équipement(20 000)

 

3 ans

60 000

50 000

 

9

NF1

Laurence Valeyrie Allanore – H MondorCréteil déterminer, au sein de la population NF1, des facteurs de risque potentiellement prédictifs de déminéralisation osseuse à partir du phénotype clinique.Au moins 10% des patients NF1 présentent des anomalies osseuses  à type de dysplasie sphénoïde, scoliose dystrophique, ou pseudarthrose. Il s’y associe fréquemment des troubles de la minéralisation osseuse responsable d’un risque fracturaire élevé.Nous proposons d’étudier les différents paramètres de la minéralisation osseuse au sein de deux groupes de 30 patients à phénotype modéré et sévère. L’analyse des paramètres biologiques et des examens complémentaires sera corrélée au phénotype clinique.La détermination de facteurs prédictifs de déminéralisation osseuse dans la NF1 pourrait permettre de définir une population à risque de complications osseuses pour laquelle une stratégie thérapeutique spécifique pourrait être préconisée afin de limiter le risque fracturaire. Temps médical3 mois

87 500

70 000

 

6 mois

 

10

NF1

Arnaud Roy – Nantes L’objectif principal de cette recherche consiste à examiner dans quelle mesure les troubles neuropsychologiques et d’apprentissage contribuent à la dégradation de la Qualité De Vie dans la NF1, selon que l’on se situe chez l’enfant ou chez l’adulte.Si l’étude de la QDV dans cette maladie a été initiée depuis quelques années, elle reste peu explorée (6 études internationales) et de manière très limitée et partielle dans ses relations avec les troubles neuropsychologiques et/ou scolaires (2 études).appréhender l’impact respectif des facteurs sociodémographiques (genre, niveau socioculturel), des facteurs liés à la maladie (sévérité, visibilité, forme de la maladie) et des facteurs neuropsychologiques/scolaires.Un examen plus étayé des troubles neuropsychologiques (pas seulement à partir des indicateurs d’échec scolaire) constitue un axe particulièrement innovant du projet. De même, l’état psychoaffectif, en particulier l’anxiété et la dépression, susceptibles d’affecter l’évaluation de la QDV et d’interagir avec les troubles neuropsychologiques, sera évalué.

Améliorer la connaissance du profil neuropsychologique dans la NF1, à la fois chez l’adulte où il reste méconnu (aucune étude en France à notre connaissance) et chez l’enfant où une approche exhaustive du fonctionnement neuropsychologique reste sporadique à l’échelle internationale et inédite au plan national.

Explorer les rapports entre QDV et troubles neuropsychologiques en fonction de l’âge, en adoptant une perspective « life-span » (vie entière). En parallèle de l’approche longitudinale, difficile à opérationnaliser, une analyse transversale offre la possibilité de confronter la nature des relations observées chez l’enfant et chez l’adulte.

Différencier le point de vue des patients et celui des proches dans l’évaluation de la QDV chez l’enfant (auto versus hétéro-évaluation) et dans ses relations avec les troubles neuropsychologiques. La perception de la dégradation de la QDV par l’enfant et ses proches apparaît différente d’après les données préliminaires mais l’interaction avec la réalité des troubles neuropsychologiques n’a jamais été considérée.

D’un point de vue diagnostique, un enjeu essentiel consiste à favoriser la reconnaissance des troubles neuropsychologiques/d’apprentissage dans la NF1 ainsi que leurs répercussions spécifiques sur la QDV. En regard d’autres pathologies développementales (comme la dyslexie) ou acquises (traumatisme crânien), les complications neuropsychologiques liées à la NF1 restent largement ignorées, si bien que leur reconnaissance et leur considération dans le cadre du parcours scolaire puis professionnel sont difficiles à faire valoir.

Les enjeux de l’étude se situent aussi dans les perspectives d’amélioration de la prise en charge qu’autorise une meilleure lecture des troubles neuropsychologiques et de leur impact sur la QDV. D’un point de vue remédiatif, mieux cibler les secteurs cognitifs préférentiellement atteints, en tenant compte de ceux dont le retentissement sur la QDV est plus sévère, peut permettre de prioriser les axes de rééducation.

Temps médicalMatériel(12 000)Frais de gestion + déplacements

(18 000)

 

3 ans

182 200

Décision en attente

 

Nouvelle proposition en cours de formulation

 

Sur la base d’une proposition financière revue à la baisse

 

Décision reportée au CA du 10 mars 2012

 

11

NF1

Pierre Castelnau – Tours identifier des arguments en faveur d’un dysfonctionnement des boucles thalamo-corticales chez les enfants atteints de NF1. L’objectif est donc de constituer une cohorte pédiatrique nationale caractérisée de façon approfondie sur le plan cognitif en vue d’une exploration non invasive par IRM multi-modalité. Cette exploration par imagerie comportera 2 volets complémentaires d’explorations structurelles et fonctionnelles :Il s’agit d’une étude nationale multicentrique, prospective et descriptive en ouvert, dépourvue d’essai thérapeutique.Le groupe est composé de 6 centres investigateurs : Tours, Toulouse, Amiens, Paris, Lyon et Nantes-Angers qui auront pour mission d’inclure 40 sujets chacun : 20 Sujets témoins sains et 20 sujets NF1. Ceci représentera au total une cohorte de 120 sujets NF1 et 120 témoins. Compte tenu des bassins de population et des activités de chacun des 6 centres, cet objectif est tout à fait réalisable.Les troubles cognitifs et d’apprentissage ont un impact majeur sur l’insertion scolaire, sociale et professionnelle et sur la qualité de vie. Mieux connaître, à l’aide de techniques non invasives et indolores, les mécanismes de ces troubles dans la NF1 permettrait de faciliter leur détection précoce, leur prise en charge adaptée voire peut-être un jour leur traitement.

On sait depuis longtemps qu’il existe particulièrement des anomalies des fonctions attentionnelles et visuo-spatiales dans la NF1. Il est aujourd’hui admis que ces difficultés proviennent de dysfonctionnement du cortex frontal et notamment préfrontal en charge des fonctions exécutives. La présente étude permettrait de préciser l’existence d’un dysfonctionnement du thalamus et des boucles thalamo-corticales. La mise en évidence de telles anomalies permettrait d’expliquer les  perturbations des fonctions exécutives puis attentionnelles et visuo-spatiales consécutives, d’intégrer les anomalies sous-corticales décrites dans la littérature à la physiopathologie des troubles cognitifs et d’établir un lien avec l’existence d’anomalies de la myéline en rapport avec les mutations du gène NF1.

Ces données permettront de guider des protocoles de prise en charge thérapeutique à l’aide de molécules centrées soit sur les fonctions attentionnelles soit sur l’amélioration des processus cognitifs (ex : Lovastatine) et permettront de guider aussi l’utilisation de logiciels de remédiation cognitive à l’étude  actuellement.

Il est très probable que, même si le dysfonctionnement thalamique est un élément clé, le retentissement d’une mutation du gène NF1 affecte l’ensemble du parenchyme cérébral. La partie fonctionnelle de l’étude, réalisée lors d’une seule IRM de 30 minutes et en collaboration avec une plateforme internationale renommée, devrait permettre d’appréhender les troubles d’apprentissage dans la NF1 de manière globale et d’apporter des informations tout à fait nouvelles et précieuse pour la compréhension de la maladie.

Enfin, ce projet a potentiellement un intérêt transversal car, au-delà de la NF1, les données obtenues pourraient s’avérer utiles et pertinentes dans d’autres pathologies qui comportent des troubles cognitifs consécutifs à un dysfonctionnement des structures sous-corticales (ex : Narcolepsie, Syndromes de Gilles de la Tourette, Williams-Beuren, Smith-Magenis…).

Temps médicalFrais adm et matériel(45000)

3 ans

220 000

Décision en attente

 

Sur la base d’une proposition financière revue à la baisse

 

et de nouvelles modalités de financement

 

décision reportée au CA du 10 mars 2012

provisoire

1 066 840

563 064

 

7 février 2012